重新组建抗逆转录大肠杆菌疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制作用HIV-1在医护人员外周血中都的大肠杆菌负重进而极大总体上延缓旧金山疾病控制与预防中心医护人员的寿命，但HIV-1藏匿在奎（latent reservoir）的不存在使得大肠杆菌在强大的本品医护人员压力下仍方才不间断病菌（persistence），所以如何彻底清除HIV-1藏匿在奎已成为局限性自愈旧金山疾病控制与预防中心的首要障碍。近年来研究成果管理人员着力HIV-1功能病态自愈（functional cure）的方法，旨在通过各不相同途径逐步缩小并再次清除体内大肠杆菌藏匿在奎，从而使得医护人员在中都止cART后，大肠杆菌负重能获取长期控制而不发生稍稍。这其中都最具实用价值的方法之一称做“shock and kill”，即通过整合和应用高效低毒的藏匿在逆转因子（latency reversing agents， LRAs）酪氨酸藏匿在奎酶中都的HIV-1前大肠杆菌（provirus），使得周期病态地比较稳定状态的藏匿在奎酶并能再次大量粘贴大肠杆菌，借助致酶病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫需要的话再次方才伤并清除。
然而，研究成果找到被拒绝接受厚望的LRAs虽然能在活体和体内有效率酪氨酸藏匿在的HIV-1，但藏匿在奎酶并没能获取下降。换言之，单纯借助LRAs以缩小藏匿在奎的策略不存在理论和/或应用上的不足。再次的研究成果找到，HIV-1藏匿在病菌的酶不存在一套特有的组态以对抗弹丸，从而比较稳定了大肠杆菌藏匿在奎的不存在。因此，寻求HIV-1如何转录酶通路以减低其幸存病态（viability），以及如何打破此种转录，对于进一步优解构“shock and kill”功能病态自愈策略至关极其重要。
近日，Science Advances在线刊载了旧金山宾夕法尼亚州佐治亚理工学院Wexner医学中都心Jian Zhu教授的团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一作者 Dawei Zhou）。研究成果找到，酶幸存及酶周期转录激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固藏匿在病菌酶以免受弹丸作用关键转录作用。
作为酶细胞周期极其重要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂酶中都的功能，更是是参予转录酶幸存与抗凋亡总体同样值得一提。Jian Zhu的团队找到，HIV-1通过初始病菌（de novo infection）和藏匿在酪氨酸（reactivation from latency）两种大肠杆菌粘贴方式均能显着减低PLK1在HIV-1天然靶酶——原代CD4+ T酶中都PLK1的酶表达量，同时找到HIV-1 Nef酶参予了PLK1的酶调高。研究成果管理人员进一步推断出了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路调高PLK1的酶水平。不足之处研究成果证明，HIV-1介导的PLK1酶水平减低在在促进了酶的SUMO解构（SUMOylation），同时抑制作用了泛素解构（ubiquitination）以及酶酶复合物（proteasome）参予的分解。SUMO解构PLK1发生入核并在核内聚集，比较稳定并减低酶水平的同时也增强了酶幸存信号（cell survival signaling）。
在此基础上，研究成果管理人员找到通过本品抑制作用作用PLK1以及敲低PLK1表达均能有效率促进HIV-1诱发的酶死亡，而在其但会HIV-1粘贴的酶底下，PLK1的抑制作用作用与敲低均未致使值得注意酶死亡。此结果表明PLK1的不存在阻碍了HIV-1粘贴所诱发的CPEs，而打破此种阻碍，大肠杆菌方才有效率地诱发酶弹丸。进一步的研究成果表明，借助LRAs以酪氨酸藏匿在的HIV-1，PLK1的本品抑制作用作用并能值得注意下降HIV-1阳病态医护人员外周血周期病态地CD4+ T酶（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1藏匿在奎的主要据点）中都大肠杆菌藏匿在奎的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1参予减低藏匿在酶耐用度，对抗酶死亡，比较稳定藏匿在奎总体作用极其重要的转录作用，而抑制作用作用PLK1则可有效率辅助HIV-1藏匿在奎酶的清除，这对今后进一步围绕HIV-1功能病态自愈研究成果作用了鼓励的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌大肠杆菌（oncovirus），但旧金山疾病控制与预防中心医护人员由于病毒感染，易诱发诱发众多旧金山疾病控制与预防中心下定义病态乳癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如托波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发病态神经递质肉瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金肉瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌（lung cancer）、肝癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非旧金山疾病控制与预防中心下定义乳癌（non-ADCs， NADCs）。研究成果找到绝大部分上述乳癌伴随有PLK1的异常调高，而PLK1现今已作为极其重要的乳癌医护人员抗癌本品来进行衍生物研发和诊断制裁。因此，本研究成果的另一个；还有在于推断出了对于旧金山疾病控制与预防中心医护人员，重新组建PLK1衍生物与cART进行医护人员的潜在可行病态与极其重要意义。理想情况下PLK1衍生物一总体并能打破HIV-1藏匿在酶对抗弹丸的固有组态，辅助藏匿在奎酶的清除，另一总体也但会应对乳癌的加深与蔓延，作用一箭双雕之功效。因此，今后的研究成果应着眼于体内实验及诊断测试（clinical trials），评量PLK1衍生物与cART重新组建使用的有效率病态。
旧金山宾夕法尼亚州佐治亚理工学院Wexner医学中都心病理都和Jian Zhu教授为本文通讯作者。博士后研究成果员Dawei Zhou为本文第一作者。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛所学院丹娜—法伯乳癌研究成果所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学研究成果院Jay Bradner参予密切合作。
原始原文：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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